Nuevamente, Leon S. Kennedy será uno de los protagonistas de la entrega, luchando por sobrevivir en un entorno infestado de zombies a causa de un ataque bioterrorista. Pero ese no es el mayor problema, ya que el presidente de los USA ha sido infectado y se ha convertido en una BOW.
Por otro lado, Chris Redfield también tendrá su protagonismo, siguiendo las acciones de la BSA en su lucha contra el Bioterrorismo viajará a Japón no se ha producido un brote del virus.
Fianlmente, aparece un nuevo personaje en la historia: un mercenario, de identidad todavía desconocida, que parece haber dominado los poderes del T-Virus (como hace Alice en las películas)
Como es habitual en Resident Evil, habrá personajes secundarios que aocmpañen a los protagonistas. En el caso de Leon será una chica llamada Helena que parece tener parte de culpa de lo que ha pasado, en el caso de Chris un agente a sus ordenes y en en el caso del mercenario, una joven rubia cuya identidad permanece en el anonimato pero las especulaciones apuntan a que sea o Ashley Graham o Sherry Birkin.
